Фармацевтическая промышленность
От появления болезни до выпуска фармацевтического лекарственного препарата, который поступит на рынок для борьбы с ней, проходит несколько этапов. Методы термического анализа сопровождают и облегчают процесс исследования, разработки, контроля качества. Портативные спектрометры (Раман и БИК) используются для входного контроля и поиска контрафактной продукции в фармацевтической промышленности.
Определение физико-химических свойств нового вещества идет рука об руку с предварительным составлением рецептуры и ее испытаниями. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) используется для идентификации АФИ (активных фармацевтических ингредиентов) или вспомогательных веществ, а также для определения их стеклования и/или точки плавления. Если АФИ демонстрируют полиморфизм, DSC также указывает полиморфную модификацию вещества. Наконец, он дает информацию о его эвтектической чистоте.
Термическая и окислительная стабильность исследуются с помощью Термогравиметрического анализа (ТГА).
Оба метода можно использовать для проверки взаимодействия между фармацевтическим препаратом и различными вспомогательными веществами и/или упаковочными материалами, давая первую информацию об их совместимости.
Реометрия предоставляет важную информацию, например, о соответствующих реологических свойств спреев и инъекционных жидкостей или для оценки срока хранения дисперсий.
Термический анализ поддерживает масштабирование от лаборатории до производства. DSC и TGA помогают определять и оптимизировать параметры процесса, указывая на преобразования, вызванные процессом.
Кроме того, NETZSCH предлагает решения для непрерывного и периодического смешивания, влажной и сухой микронизации и гомогенизаторы высокого давления (https://www.netzsch-grinding.com/ru/farmacevtika-i-kosmetika/).
Что касается безопасности процесса, приборы DSC и ARC (Ускоряющая калориметрия), часто в сочетании с программными пакетами Kinetics Neo и Thermal Simulations, могут определять химические опасности и моделировать наихудшие сценарии.
Контроль качества обеспечивает эффективность, безопасность и качество выпускаемых на рынок лекарств. Это касается сырья (активных ингредиентов и вспомогательных веществ), систем доставки лекарств, а также первичной упаковки, например блистеров или бутылок.
ДСК и ТГА проверяют, не изменил ли материал свои свойства во время производства или существует ли риск изменения своих свойств во время хранения и транспортировки (водопоглощение, полиморфная модификация, аморфная/кристаллическая фаза,…); Реометрия обеспечивает правильную вязкость полутвердых и жидких лекарственных препаратов - и все это в соответствии с 21 CFR Part 11 (целостность данных).
Портативные спектрометры (Раман и БИК) используются для входного контроля и поиска контрафактной продукции.
Примеры использования оборудования в фармацевтической промышленности
Согласно USP <891> точка плавления кристаллического вещества коррелирует с экстраполированной начальной температурой кривой ДСК, называемой температурой начала плавления. Для рибавирина это значение 168,0°C - хорошо согласуется с диапазоном плавления (от 168,1 до 169,8 ° C, выделено красным), который был определен для этого фармацевтического ингредиента с помощью капиллярного метода (например, в соответствии с USP. <741>). В капиллярном методе определение диапазона плавления (промежутка между началом плавления и полным переходом в жидкую фазу) происходит визуально. Капиллярный метод проводили при скоростях нагрева от 1 до 1,5 град/мин. Условиями для измерений DSC были: масса образца: 1,02 мг, скорость нагрева: 10 К/мин, атмосфера азота, алюминиевые тигли.
Может использоваться следующее оборудование:
Сорбит используется как сахарозаменитель в диетических продуктах и медикаментах. Содержание 5.5% воды в безводном сорбите смещает переход стеклования с -1.7°C до -25.6°C. После плавления и последующего быстрого охлаждения образцы остались в аморфном состоянии (измерение с DSC 204 F1 Phoenix®).
Может использоваться следующее оборудование:
Калиевая соль клавулановой кислоты представляет собой активный фармацевтический ингредиент, который обычно вводят в сочетании с амоксициллином, антибиотическим веществом. Она менее гигроскопична, чем клавулановая кислота, но все же впитывает немного воды. Хотя вещество, взятое из бутылки было обозначено как сухое, наблюдается небольшая потеря массы (определяемая как вода в соответствующих ИК-Фурье спектрах, не показанных здесь) приблизительно 1,8%, которое начинает испаряться уже около 60°C. Разложение самого клавуланата калия начинается примерно при 150/160°C.
Эксперименты по термостабильности всегда проводят в инертных условиях. Согласно ASTM E2550 материал стабилен до температуры, при которой он начинает разлагаться или реагировать. Условиями для измерений ТГА были: вес образца: 5,34 мг, скорость нагрева: 10 К/мин, атмосфера азота, алюминиевые тигли (герметично закрытые и проколотые незадолго до помещения внутрь прибора).
Может использоваться следующее оборудование:
В отличие от термической стабильности, которая относится к инертной атмосфере, окислительная стабильность имеет дело со стабильностью материалов в окислительных условиях, то есть на воздухе или в кислороде. Согласно USP <891> взаимодействие между образцом и окружающей атмосферой является сильной стороной исследований ТГА.
Однако ДСК можно также использовать для изучения окисления, иногда при повышенном давлении в ДСК высокого давления (35 бар).
Испытания DSC на окисление масел или смазок (как при атмосферном, так и при повышенном давлении) обычно проводят в так называемых тиглях SFI (SFI означает индекс твердого жира). Благодаря особой форме дна эти алюминиевые тигли удерживают жидкий образец в исходном положении в середине дна тигля.
Может использоваться следующее оборудование:
Иногда необходимо знать, подходит ли данное вещество для использования по назначению (см. USP <661.1> для пластиковых конструкционных материалов), является ли это правильный полиморф, или чтобы понять, какое вещество является основным компонентом в составе физической смеси. В таких случаях может помочь функция программного обеспечения Identify.
Identify - это программа для распознавания кривых и база данных, которая предлагает возможности поиска в библиотеке. В программе уже есть несколько библиотек. Однако каждый пользователь может создавать свои собственные библиотеки и расширять их собственными измерениями и литературными данными. Его можно применять к данным DSC, TGA, STA, cp и c-DTA®.
На графике показан результат сравнения в базе данных экспериментальной кривой ДСК для коммерческой таблетки Ибупрофена (400 мг ибупрофена) и записи в базе данных чистого ибупрофена. Измерения проводились с использованием образца 8,69 мг, скорости нагрева 10 К/мин, атмосферы азота, в алюминиевых тиглях.
Может использоваться следующее оборудование:
Эвтектическая система - это гомогенная смесь двух компонентов, которая плавится и затвердевает, как чистая субстанция. В результате эффект плавления основного вещества расширяется, и температура плавления смещается к более низким значениям (понижение точки плавления), если присутствует примесь. Кроме того, появляется эффект плавления эвтектической смеси. Эта взаимосвязь описана в ASTM E928, DIN 51 007, USP <891> и Ph. Eur. Глава 2.2.34.Расчет чистоты производится с использованием (упрощенного) уравнения Вант-Гоффа.
На графике показано изменение эффекта плавления фенацетина, а также рост эффекта плавления эвтектической смеси с увеличением количества «примесной» п-аминобензойной кислоты. Масса образцов: 1 - 1,3 мг, скорость нагрева: 1 град/мин, атмосфера N2, алюминиевые тигли. Другие виды примесей (неэвтектические) можно определить с помощью ДСК и/или ТГА, когда возникает дополнительный эффект, который не виден для чистого вещества.
Может использоваться следующее оборудование:
Полиморфизм - это способность твердых кристаллических безводных материалов существовать в различных структурных формах (или модификациях). Прямо связанный термин - псевдополиморфизм, который касается гидратов или сольватов. Различные полиморфные формы обладают разными физико-химическими свойствами, такими как температура плавления или удельная теплоемкость. Это, в свою очередь, часто влияет на стабильность или биодоступность лекарственного вещества.
В примере 1,23 мг карбамазепина модификации III (с теоретической температурой плавления 176°C) нагревали со скоростью 10 К/мин в атмосфере азота с использованием алюминиевых тиглей. При температуре около 160°C (пиковая температура) модификация III превращается в модификацию I, которая окончательно плавится при температуре ок. 190°C (температура начала плавления = экстраполированная температура начала).
Может использоваться следующее оборудование:
В процессе исследования стабильной лекарственной формы важно выяснить, существует ли какое-либо взаимодействие между активным фармацевтическим ингредиентом и конкретным вспомогательным веществом, поскольку это может повлиять на стабильность или биодоступность лекарственного средства.
Отсутствие взаимодействия означает, что совокупная кривая содержит все эффекты, которые уже присутствуют в кривых ДСК отдельных компонентов, но не больше и не меньше. Чтобы получить представление о том, как могут выглядеть полностью совместимые кривые, состоящие из нескольких компонентов, можно использовать функциональные возможности программного обеспечения Superposition.
График, показывающий сигналы ДСК чистого ибупрофена (черный), чистого стеарата магния (красный) и смеси 90:10 ибупрофена и стеарата магния (синий), показывает взаимодействия. В зависимости от свойств материала информация о взаимодействиях также может быть получена с помощью ТГА.
Может использоваться следующее оборудование:
Такие этапы процесса, как измельчение, прессование таблеток и т. д., могут влиять на кристаллическую структуру твердого активного фармацевтического ингредиента как в чистом виде, так и в качестве компонента рецептуры. В данном примере форма I кофеина с температурой начала плавления прибл. 136°C хранили 1 неделю при комнатной температуре без какой-либо обработки (синяя кривая) и после сжатия (20 кН, красная кривая). После сжатия небольшой эффект эндотермического превращения появляется при прибл. 156°C (пиковая температура), что указывает на то, что прессование образца приводит (через некоторое время) к образованию формы II, которая во время нагревания превращается в форму I. Сразу после сжатия присутствует только форма I. Измерения проводились на образцах массой ок. 2,8 мг при скорости нагрева 10 град/мин в атмосфере N2 в алюминиевых тиглях с пробитой крышкой.
Может использоваться следующее оборудование:
Для идентификации ПЭТ в соответствии с USP <661.1> образец следует нагреть дважды до 280°C (первый раз со скоростью нагрева 20 К/мин, второй нагрев со скоростью 5 К/мин) с быстрым охлаждением между ними. После этого результат оценки необходимо сравнить с характеристическими данными стандартного образца USP PET RS.
В данном примере показан второй нагрев пленки ПЭТ толщиной 12 мкм (масса образца: 2,48 мг), измеренный с использованием скорости нагрева 10 К / мин в алюминиевых тиглях в атмосфере азота. Стеклование (средняя температура) составляет 81°C, эндотермический эффект плавления показывает два пика, главный из которых находится при 252°C.
Может использоваться следующее оборудование:
Важнейшей частью оценки риска являются сценарии наихудшего случая, которые обычно выполняются в адиабатических условиях. Если выделяемое при химической реакции тепло превышает тепловые потери, начинается автоускоряющийся экзотермический процесс (также известный как «убегающий»), и температура образца быстро увеличивается. Реакции теплового разгона часто исследуются в тестах Heat-Wait-Search (HWS).
Чтобы предсказать условия для безопасного хранения химикатов, время достижения максимума (TMR) часто рассчитывается на основе таких экспериментов. Это время между началом термической неуправляемой реакции и максимальной скоростью реакции (максимальной скоростью саморазогрева), которая может быть эквивалентна взрыву химического реактора. Поскольку на наблюдаемый TMR влияет фактор PHI реакционного сосуда, обычно существует поправка на PHI = 1.
Может использоваться следующее оборудование:
Неотъемлимой частью фармацевтической промышленности является входной контроль (проверка подлинности субстанций), контроль полупродуктов и готового продукта, выявление технологических проблем и неполадок, фальсификатов. Для выполнения данных задач широко используются Портативные Раман- и БИК-спектрометры.
Спектроскопия в ближней ИК области успешно применяется для определения подлинности сырьевых материалов в фармацевтической и пищевой промышленности в течение многих лет. Эта методика также указана в Фармакопее США, Европейской и Японской Фармакопее в качестве метода количественного анализа; таким образом, NIR спектрометры широко используются для определения подлинности материалов в лабораторных условиях.
Поддельные и некачественные лекарства оказывают серьезное влияние на здоровье человека и приводят к экономическим затратам. Значение контрафактных и некачественных лекарственных средств – проблема, которая в последнее время привлекает значительное внимание общественности в связи с рядом инцидентов и большим интересом СМИ. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает, что до 10% лекарств в мире являются некачественными или поддельные, и ожидается, что их стоимость достигнет $ 75 млрд. Анализаторы Thermo Scientific TruScan и TruScan RM, основанные на спектроскопии комбинационного рассеяния, и анализатор microPHAZIR RX, основанный на ближней ИКспектроскопии, обеспечивают эфективное решение в поддержку войны с поддельными лекарственными средствами.
Может использоваться следующее оборудование:
- Портативный Раман-спектрометр TRUSCAN RM
- Портативный Раман-спектрометр TRUSCAN GP
- Портативный БлИК спектрометр MICROPHAZIR RX
Анализ на производственной линии с использованием портативных приборов позволяет провести быструю диагностику процесса. Спектроскопия ближней ИК области является быстрым, недеструктивным, точным и достоверным методом измерения многих параметров при производстве таблеток. Определение толщины оболочки – это вид анализа, для которого конкретно предназначены портативные спектрометры ближней ИК области. Определение толщины может быть проведено независимо на обеих сторонах таблетки. Этот вид информации позволяет проводить быстрый контроль и корректировку нескольких оболочек.
Точная и достоверная калибровка технологического контроля нанесения оболочки таблеток может быть выполнена с помощью спектрометров PHAZIR. Модели PLS могут быть сгенерированы с помощью индивидуальных или усреднённых масс. Показатели RMSE калибровок одинаковые и производят устойчивые PLS калибровки с относительной ошибкой приблизительно 1%. Точность сравнима между единицами, а также сопоставима или даже лучше, по сравнению с другими опубликованными методами. Эти результаты могли быть улучшены в случае прямого измерения толщины оболочки. Комбинация спектрометра и NIR обладает преимуществом прецизионности и короткого времени анализа для контроля системы, и является эффективным вариантом контроля оболочек таблеток на производственной линии, предоставляя оператору детальную информацию о процессе нанесения оболочки.
Может использоваться следующее оборудование:
